Traducción del artículo de Anthony
Colpo “LDL Cholesterol: “Bad” Cholesterol, or Bad Science?“. Publicado en el “Journal of American
Physicians and Surgeons”, 2005; 10 (3): 83-89.
La creencia de que el colesterol LDL (lipoproteína de baja
densidad) causa aterosclerosis y subsecuente enfermedad cardiovascular es un
principio fundamental de la medicina moderna. Las terapias que tienen como
objetivo reducirel colesterol LDL sérico, son actualmente consideradas como un
elemento esencial de cualquier intento para prevenir la enfermedad cardíaca
coronaria (ECC). Mientras que la hipótesis LDL es en la actualidad ampliamente
aceptada entrelas autoridades de la salud y profesionales médicos, numerosas
líneas de evidencia traen interrogantes acerca de su validez. El colesterol LDL
nativo es una sustancia vital y no es de ninguna manera aterogénico. Las
estatinas, únicos fármacos para reducir el LDL que mostraron mejorías clínicas
disminuyendo la incidencia de enfermedad cardíaca, ejercen sus beneficios a
través de mecanismos totalmente diferentes a la reducción del colesterol LDL. De hecho, si bien ha sido identificado un
potencial rol causativo en la aterosclerosis y enfermedad cardíaca para el LDL
oxidado, esta forma de LDL no muestra correlación con los niveles séricos de
LDL nativo. En cambio, el statusantioxidante individual parece ser un factor
clave en la influencia de la concentración de LDL oxidado en suero.
ANTECEDENTES
Durante las últimas cuatro décadas, el sistema médico actual
ha sostenido que niveles elevados de colesterol en suero constituyen un
instigador primario de la aterosclerosis y de la enfermedad cardíaca coronaria
(ECC). Millones de personas alrededor del mundo fueron convencidas mediante
masivas campañas publicitariasde que la clave para evitar la ECC era bajar el
nivel de colesterol utilizando fármacos para reducción lipídica y dietas bajas
en grasas saturadas. Esta campaña ha generado billones de dólares en ganancias
para las compañías farmacéuticas y productores de alimentos “bajos en grasa”.
Por ejemplo, la droga para disminuir el colesterol atorvastatina (Lipitor) de
Pfizer, actualmente el medicamento más vendido del mundo, acumuló ventas que
alcanzaron los $10,9 billones en un solo año (2004).1
Mientras que la guerra contra el colesterol ha demostrado
ser extremadamente lucrativa para la industria alimenticia y farmacéutica, no
aportó beneficio alguno a la salud pública. La ECC sigue siendo la principal causa
de muerte en los países occidentales. Pese a que el número de muertes por ECC
efectivamente se redujo desde fines de los años sesenta, la incidencia total de
la ECC no ha declinado. 2-5 Si la reducción del colesterol fuera efectiva en
prevenir la ECC, entonces sin duda disminuiría tanto la ECC fatal como la no
fatal. Esto no ha sucedido. La medicina moderna ha realizado avances
significativos en extender la vida de aquellos individuos que ya han sufrido
ataques cardíacos, pero ha fracasado en ayudar a la población para prevenir la
ECC en primer lugar. A su vez, la incesante recomendación para desviar los
hábitos alimenticios de la gente a dietas bajas en grasas y altas en
carbohidratos, vino acompañada de un marcado incremento en la prevalencia de
obesidad y diabetes.6 Este crecimiento ha sido tan grande que algunos predicen
que el aumento sostenido de la expectativa de vida gozado por los
norteamericanos durante el siglo pasado, pronto llegaría a su fin.7
LA CRÍTICA IMPORTANCIA DEL COLESTEROL
El colesterol, contrariamente a su imagen popular de
poderoso enemigo de la salud y longevidad, es en realidad una sustancia crucial
que efectúa innumerables funciones vitales para el organismo. Se requiere de
colesterol para la síntesis de ácidos biliares, los cuales son esenciales para
la absorción de las grasas, y es necesario además para la formación de varias
hormonas como la testosterona, estrógeno, dehidroepiandrosterona, progesterona
y cortisol.8 Conjuntamente con la exposición solar, el colesterol hace falta
para la producción de vitamina D.9 El colesterol es un componente esencial de
las membranas celulares, donde provee soporte estructural e incluso serviría
como un antioxidante protectivo.10,11 Es esencial también para la conducción
del impulso nervioso, especialmente a nivel de la sinapsis.12
LA FALZA DICOTOMÍA DEL COLESTEROL "BUENO" VS EL COLESTEROL "MALO"
Debido a que el colesterol es insoluble en agua, debe ser
transportado dentro de lipoproteínas. Existen varios tipos de lipoproteínas,
siendo las dos más abundantes la lipoproteína de baja densidad (LDL) y la
lipoproteína de alta densidad (HDL). La principal función de la LDL es
transportar el colesterol desde el hígado hasta los tejidos que lo incorporan
en sus membranas celulares. La HDL traslada el colesterol “viejo” que ha sido
descartado por las células, de regreso al hígado para su reciclamiento o excreción.
Reconociendo que el colesterol lleva a cabo un número importante de funciones,
quienes sostienen la hipótesis del colesterol han modificado su teoría para
incorporar el paradigma “colesterol bueno, colesterol malo”, donde el
colesterol LDL forma “depósitos grasos” en las paredes arteriales, los cuales
se convierten en placas que crecen, se rompen y estimulan la formación de
coágulos sanguíneos bloqueantes de arterias. El colesterol HDL, en cambio,
constituye la lipoproteína “amigable para el corazón”, que contrarresta la
acción de la LDL mediante la remoción del colesterol de las arterias y su envío
de vuelta al hígado, para que se disponga del mismo de forma segura. Este
paradigma es excesivamente simplista y no está avalado por la evidencia. Si el
colesterol LDL “causa” aterosclerosis, la lógica indica que debería haber una
fuerte correlación entre niveles de colesterol LDL en sangre y aterosclerosis.
Los proponentes de la hipótesis LDL han mantenido repetidas veces que esto es
cierto. No obstante, una revisión de la evidencia disponible sugiere algo
diferente.
COMPOSICIÓN DE LAS PLACAS ATEROSCLERÓTICAS
A pesar de la percepción popular, las placas
ateroscleróticas no son simplemente grandes tacos de grasa y colesterol que se
han pegado al interior de las paredes arteriales como barro dentro de un tubo.
El desarrollo de placas ateroscleróticas tiene lugar principalmente dentro de
la pared arterial, entre las capas interna y externa.13 Las placas son
entidades complejas con numerosos componentes, incluyendo células de músculo
liso, calcio, tejido conectivo, glóbulos blancos, colesterol y ácidos grasos.
La proliferación de las placas ocurriría no por simples elevaciones del
colesterol sanguíneo, sino por condiciones desfavorables para la fisiología que
dañan o debilitan la pared arterial. Estos factores incluyen deficiencias
nutricionales,14 control glucémico alterado,15 hábito de
fumar,16homocisteína,17 stress psicológico,18 depleción de óxido nítrico,19
niveles altos de hierro,20 infecciones microbianas,21,22 ácidos grasos trans en
la dieta,23 elevada ingesta de carbohidratos refinados24 y un excesivo consumo
de ácidos grasos omega 6 y/o déficit de grasas omega 3.25 Se ha visto que todos
estos factores ejercen un efecto aterogénico que no se halla relacionado con la
elevación del colesterol sérico. Un daño
en la pared de las arterias dispara un estado inflamatorio en el cual el
organismo reconoce la lesión y se dispone a repararla.13 Este escenario donde
hay una respuesta al daño es ampliamente aceptado por la vasta mayoría de los
investigadores cardiovasculares, aunque muchos de ellos continúan promoviendo
la hipótesis de que el colesterol LDL está implicado en iniciar o agravar la
condición inflamatoria, que eventualmente desencadena en enfermedad cardíaca o
accidente cerebrovascular. Hay poca evidencia que respalde esta aseveración. De
hecho, al igual que otros componentes, el colesterol estaría presente en las
placas ateroscleróticas como parte del mecanismo de reparación.
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LDL Y LDL OXIDADO
Es imperioso hacer la distinción
entre el colesterol LDL “standard” y el “modificado”. El primero es el tipo de
LDL que el cuerpo produce diariamente en su función metabólica normal. El
segundo ha sufrido algún tipo de alteración deletérea; el ejemplo más ampliamente
estudiado es el LDL “oxidado”. Durante la década del ochenta, algunos
investigadores comenzaron a percatarse de que el LDL por sí solo no era un
factor de riesgo independiente y confiable para la ECC; la mitad de las
personas que sufren ECC poseen niveles de LDL dentro de los límites normales.
Por ejemplo, entre los más de 28.000 participantes del estudio Women´s Health
Study, el 46% de los eventos ardiovasculares primarios ocurrieron en mujeres
con niveles de colesterol LDL inferiores a 130 mg/dl – valor deseable
establecido como objetivo para prevención primaria por el National Cholesterol
Education Program (NCEP).26 Tanto la investigación en animales como en humanos
mostró que el LDL oxidado es un mejor indicador predictivo de la aterosclerosis
y enfermedad cardiovascular que el LDL standard. Si el LDL oxidado contribuye o
no directamente al proceso aterogénico no puede determinarse con ninguna
certeza en base a la evidencia disponible. Sin embargo, la fuerte asociación
entre LDL oxidado y enfermedad cardíaca, sugiere que el status antioxidante del
individuo es un determinante mucho más importante para el riesgo de desarrollar
placas avanzadas, que los niveles de LDL. En estudios animales, la
administración de drogas antioxidantes como probucol impide la oxidación del
LDL y la formación de placa arterial, aun cuando no hay cambio en el nivel de
colesterol.27-30 De hecho, la administración del antioxidante hidroxitolueno
butilado (BHT) reduce significativamente el grado de aterosclerosis en la aorta
de conejos, pese a que incrementa los niveles de colesterol LDL.31 En humanos
se observa un fenómeno similar. Entre belgas de edad avanzada, niveles altos de
LDL oxidado fueron acompañados por un aumento significativo del riesgo para
ataque cardíaco, independientemente del nivel total de LDL.32,33 En pacientes
japoneses sometidos a cirugía para remover placa de sus arterias carótidas, el
nivel sanguíneo de LDL oxidado fue significativamente mayor que aquel
registrado en los controles saludables. Placas carótidas avanzadas removidas de
estos pacientes mostraron un nivel de LDL oxidado mucho más elevado que el de
secciones circundantes de arterias libres de enfermedad. El LDL oxidado elevado
también se encontraba asociado con un incremento en la susceptibilidad para la
ruptura de placa. Así y todo, no hubo asociación entre las concentraciones de
LDL oxidado y de LDL total. 34 Von Shacky y colaboradores, en un ensayo clínico
doble ciego de 2 años, encontraron que la suplementación diaria con aceite de
pescado aumentaba la incidencia de regresión aterosclerótica y reducía la
disminución del diámetro luminal mínimo en pacientes con ECC, de acuerdo a lo
determinado por angiografía coronaria cuantitativa. Aquellos que recibieron
aceite de pescado también experimentaron menos eventos cardiovasculares. Los
niveles de LDL tendieron a ser más altos en el grupo suplementado con aceite de
pescado.35 La falta de importancia del nivel total de LDL se puso de manifiesto
todavía más en dos recientes estudios clínicos, que examinaron el impacto de la
terapia para reducir el LDL en la progresión de placas coronarias calcificadas.
En el primero de estos ensayos, los pacientes a quienes se suministró
tratamiento agresivo para reducción de LDL (estatinas y niacina), fueron comparados
con pacientes que recibieron un tratamiento menos agresivo (estatinas
solamente). Aunque las reducciones de LDL fueron mayores en el primer grupo, no
hubo diferencias en la progresión de las placas calcificadas, según lo que
determinó la tomografía por rayo de electrón (EBT). Los autores concluyeron: “G
con respecto a la reducción del colesterol LDL, el argumento `más bajo es
mejor´ no se encuentra respaldado por cambios en la progresión de placas
calcificadas.”36 En el estudio Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering
Trial, pacientes con estenosis aórtica calcificada fueron asignados
aleatoriamente a recibir 80 mg de atorvastatina por día o un placebo. Tras un
período de 25 meses, las concentraciones del colesterol sérico LDL se
mantuvieron en promedio en un valor de 130 mg/dL en el grupo placebo, pero
cayeron significativamente a 63 mg/dL en el grupo de atorvastatina. Pese al
hecho de que el nivel de LDL se redujo más de la mitad en los sujetos que
recibieron atorvastatina, no existieron diferencias en la velocidad aórtica de
eyección o en la progresión de la calcificación en la válvula aórtica entre el
grupo tratado y el placebo.37
RUPTURA DE PLACAS
Se encuentra bien establecido que la ruptura de placa es un
gran desencadenante de los eventos coronarios agudos.38 El análisis de la
porción lipídica de placas ateroscleróticas muestra que contienen una
concentración desproporcionadamente alta del ácido graso linoleico omega 6, y
que el contenido de ácido linoleico en las placas se correlaciona con la
ingesta dietaria.39,40Concentraciones altas de ácido linoleico en las placas,
también se encuentran asociadas con un aumento en las posibilidades de que
ocurra una ruptura de placa.41 Las principales fuentes de ácido linoleico en la
dieta occidental son los aceites vegetales poliinsaturados, “saludables para el
corazón”, que han sido fuertemente promocionados por su clínicamente demostrada
capacidad para reducir los niveles de colesterol total y LDL.42
LCD SÉRICO VS STATUS ANTIOXIDANTE Y DE ÁCIDOS GRASOS
En 1997, investigadores suecos publicaron una comparación de
factores de riesgo para la ECC observados en hombres residentes en Vilnius
(Lituania) y en Linköping (Suecia). Estos dos grupos fueron seleccionados ya
que el primero de ellos presentaba una tasa de mortalidad por ECC cuatro veces
superior al segundo. Existía muy poca diferencia entre los factores de riesgo
tradicionales de ambos grupos, excepto que los hombres de Vilnius, propensa a
la ECC, mostraban niveles inferiores de colesterol total y LDL. De acuerdo a la
creencia popular, los valores más bajos de colesterol total y LDL en los
hombres de Vilnius, debieron beneficiarlos con un menor riesgo para ECC. Cuando
los investigadores analizaron más datos aún, descubrieron que el grupo de
Vilnius poseía concentraciones de LDL oxidado significativamente más
altas.43También mostraban niveles en sangre significativamente inferiores de
importantes antioxidantes derivados de la dieta, tales como beta caroteno,
licopeno y gama tocoferol (una de las formas de vitamina E).44 Los niveles
sanguíneos de estos nutrientes particulares se hallan fuertemente determinados
por la ingesta dietaria, especialmente a partir del consumo de frutas, nueces y
vegetales ricos en antioxidantes. De esta manera, mientras que los hombres de
Lituania presentaban niveles más bajos de LDL, eran más susceptibles a la
formación de LDL oxidado, lo cual respondería a una ingesta más pobre de
alimentos antioxidantes que el grupo de Suecia. Esto explicaría muy bien su
mayor susceptibilidad a la enfermedad cardiovascular; en ensayos clínicos
rigurosamente controlados, discutidos a continuación, individuos aleatoriamente
asignados a aumentar el consumo de frutas y verduras han experimentado
reducciones significativas de mortalidad por enfermedad cardiovascular y
mortalidad total.
LA TEORÍA LDL EN ESTUDIOS CLÍNICOS
Ningún ensayo clínico rigurosamente controlado jamás ha
demostrado concluyentemente que la reducción del colesterol LDL pueda prevenir
enfermedades cardiovasculares o incrementar la longevidad. En el gran estudio
GISSI-Prevenzione efectuado en Italia, los beneficios del aceite de pescado,
rico en omega-3, sobre la mortalidad se manifestaron tempranamente, al igual
que una elevación en los niveles de colesterol LDL. El nivel promedio de
colesterol LDL en los sujetos a los que se les había suministrado aceite de
pescado aumentó de 136 mg/dL (valor inicial) a 150 mg/dL (luego de 6 meses),
para luego retornar gradualmente a los niveles basales tras 42 meses. Un patrón
similar se observó en el grupo control. Este período extendido de elevación en
los niveles de LDL, no negó a los pacientes del grupo suplementado con aceite
de pescado obtener resultados cardiovasculares y de mortandad
significativamente más favorables.45 En el estudio Lyon Diet Heart Study, un
grupo experimental aconsejado para aumentar el consumo de vegetales de raíz,
vegetales verdes, pescado, fruta y ácidos grasos omega 3, también obtuvo una
gran mejoría en los resultados de enfermedad cardiovascular y supervivencia. El
estudio tenía contemplado en un principio seguir a los pacientes durante 4
años, pero las tasas de mortalidad difirieron prontamente de un modo tan
dramático que los investigadores decidieron que hubiera sido poco ético
continuar, poniendo entonces fin al ensayo. Luego de un seguimiento promedio de
27 meses, la tasa de mortalidad por todas las causas del grupo control fue dos
veces mayor que la del grupo experimental. Un hallazgo poco difundido de este
ensayo clínico muy conocido, fue que los niveles de colesterol LDL y colesterol
total en el grupo sometido al tratamiento y en el grupo control, se mantuvieron
virtualmente idénticos durante el estudio. Sin embargo, los individuos del
grupo experimental mostraron niveles de ácidos grasos omega 3 y de
antioxidantes significativamente superiores.46
ESTATINAS Y MORTALIDAD
De acuerdo a los “líderes de la opinión médica”, ensayos
clínicos recientes con fármacos de la familia de las estatinas han probado que
la reducción del LDL es beneficiosa. Según se alega, estos estudios han
mostrado que cuanto mayor sean las reducciones del LDL, mejor. En primer lugar,
es necesario aclarar que las estatinas sólo han mostrado ejercer beneficios
consistentes en la disminución de la mortalidad sobre un selecto grupo de
pacientes; a saber, hombres de mediana edad que presentan ECC. Las estatinas
también reducirían la mortalidad en pacientes diabéticos.47 Estudios clínicos con
hombres libres de enfermedad cardiovascular empleando estatinas, no han
mostrado ningún beneficio consistente y significativo en la disminución de la
mortalidad.48-52 En mujeres de cualquier edad, las estatinas utilizadas para
prevención primaria no han mostrado ejercer reducción alguna en la mortalidad
por enfermedad cardiovascular o mortalidad debida a todas las causas, ni
tampoco han disminuido la mortalidad total para prevención secundaria.53 El
único estudio que hasta la fecha se ha enfocado a sujetos de edad avanzada, el
ensayo clínico PROSPER, sí encontró una reducción en las muertes a causa de
enfermedad cardiovascular, pero este hecho fue contrarrestado por un incremento
similar en la mortalidad debida a cáncer.54 Hay dos estudios, raramentemencionados,
mostrando que la lovastatina estuvo asociada con un aumento de la mortalidad
por todas las causas en hombres y mujeres saludables con
hipercolesterolemia.48,50 En los estudios clínicos con estatinas donde hubo
reducción en la mortalidad, las tasas de disminución no son superiores, y a
menudo son inferiores que las observadas empleando otras intervenciones menos
tóxicas, tales como suplementación con ácidos grasos omega 3, dietas ricas en
frutas y verduras y ejercicio.45,46,55,56 En segundo lugar, la afirmación de
que la reducción en el LDL es responsable de alguna disminución en los eventos
cardiovasculares o índices de mortalidad inducida por estatinas, es infundada.
EFECTO DE LAS ESTATINAS
El mecanismo de acción de las drogas del grupo de las
estatinas, mediante el cual ejercen su efecto de reducción lipídica, consiste
en bloquear la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) coenzima A reductasa, la
cual está involucrada en las etapas tempranas de la síntesis de colesterol a
nivel hepático. Las estatinas inhibenla síntesis no solo de colesterol, sino de
muchos metabolitos intermedios importantes, incluyendo entre otros, mevalonato
pirofosfato, isopentanil pirofosfato, geranil-geranil pirofosfato y farnesil
pirofosfato. La inhibición de estas sustancias significa que las estatinas
realizan una serie de efectos no relacionados con la reducción del colesterol.
Estudios in vitro, en animales y en humanos indican que estas acciones
pleiotrópicas poseen un beneficio cardiovascular que ocurre independientemente
de la reducción del colesterol.57,58 Algunos de estos efectos
colesterol-independientes consisten en: Inhibición o regresión del desarrollo
de placas ateroscleróticas: Las estatinas revierten o impiden la progresión de
la aterosclerosis en conejos, sin ningún cambio acompañante en el colesterol
sérico.59,60 Mejorías en la función arterial: En pacientes diabéticos de edad
avanzada, el fármaco cerivastatina aumentó la dilatación de la arteria braquial
(mejoría en el flujo sanguíneo) luego de tan solo tres días, antes de que
ocurriera cualquier cambio en el colesterol.61 En adultos jóvenes saludables
con niveles normales de colesterol, se observó una mejora en la función
endotelial dentro de las 24 horas de efectuado el tratamiento con
atorvastatina; nuevamente, esta mejoría precedió cualquier caída en los niveles
de colesterol sérico.62 Mejorías en la función arterial a largo plazo: En
voluntarios con colesterol levemente elevado, investigadores encontraron que 4
semanas de terapia con simvastatina incrementó significativamente el flujo
sanguíneo en el antebrazo. El efecto aumentó con la administración continuada
de simvastatina, a pesar de que no hubo reducción adicional en el colesterol
sérico ni tampoco existió relación entre la caída de colesterol y la mejoría en
la función endotelial.63 Efecto anticoagulante: Se ha visto que las estatinas
disminuyen la producción plaquetaria de tromboxano, un eicosanoide que promueve
la coagulación de la sangre. Este efecto no se observaba con otros fármacos
anteriores que reducían el colesterol total o el LDL, tales como colestiramina,
colestipol y fibratos.64 Puccetti y colaboradores registraron que la
simvastatina, atorvastatina y fluvastatina decrecían la reactividad plaquetaria
antes de que se produjeran caídas significativas en el colesterol LDL.65,66
Efecto antiinflamatorio: En investigaciones con ratones, las estatinas
disminuyen marcadamente tanto indicadores de la inflamación como de la
aterosclerosis, pese a que hay poco cambio en el nivel de colesterol sérico.67
En humanos, la terapia con estatinas produce reducciones significativas en los
niveles de la proteína C reactiva (CRP), un indicador de la actividad
inflamatoria que ha sido asociado repetidamente con un aumento del riesgo para
enfermedad cardiovascular. Esta disminución en los niveles de CRP inducida por
las estatinas no se encuentra asociada con ninguna caída en los niveles de
colesterol LDL.68-71 Las estatinas también bajan los niveles de moléculas de
adhesión y quimioatractantes, que juegan un rol clave en el proceso inflamatorio
y la formación de placa, ya que promueven la migración de leucocitos y su
adherencia a la pared de la placa arterial.72 Weitz-Schmidt y sus colegas han
mostrado que las estatinas ejercen propiedades antiadhesión in vitro. En un
importante experimento, este grupo produjo una forma de lovastatina
especialmente modificada para no inhibir la HMGCoA reductasa. Esta “estatina de
diseño” mantuvo sus potentes efectos antiadhesivos y antiquimioatractantes, a
pesar de que le había sido anulada su capacidad para reducir el colesterol.73
Efecto antioxidante: En estudios animales, las estatinas disminuyen varios
indicadores del stress oxidativo, incluso cuando los niveles de colesterol
persisten sin cambios.74-76 En humanos, la administración de atorvastatina (20
mg/día) durante solo nueve días disminuyó significativamente los niveles de LDL
oxidado plaquetario. Estos cambios fueron observados antes de que alguna caída
notoria en los niveles de LDL fuera evidente.69 En pacientes asignados
aleatoriamente a recibir 10 mg de pravastatina o 20 mg de fluvastatina durante
12 semanas, tuvieron lugar reducciones significativas de LDL oxidado en ambos
grupos. La reducción fue significativamente mayor en el grupo de fluvastatina
que en el de pravastatina (47,5% vs 25,2% respectivamente). Las disminuciones
del colesterol total y LDL, sinembargo, no difirieron entre los dos grupos.77
Inhibición de la migración y proliferación de células de músculo liso presentes
durante la formación de placas: 78,79Este fenómeno, que es independiente de la
reducción lipídica, fue confirmado por primera vez cuando investigadores
observaron que la adición de mevalonato, geraniol, farnesol y geranylgeraniol,
pero no de LDL, prevenían el efecto antiproliferativo de las estatinas.80-81 La
investigación con animales también muestra una desconexión entre la disminución
lipídica y el efecto antiproliferativo de las estatinas. Cuando se colocaron
collares en conejos alrededor de una de sus arterias carótidas, el tratamiento
con lovastatina, simvastatina y fluvastatina redujo la formación de lesiones en
la túnica íntima, aun cuando los niveles de colesterol de los animales no se
modificaron.60 Prevención de la ruptura de placas ateroscleróticas: Se cree que
la ruptura de placa es un instigador primario en gran parte de los eventos
coronarios agudos.38 En pacientes con aterosclerosis carotídea sintomática, 40
mg/día de pravastatina redujeron la cantidad de lípidos y LDL oxidado, pero a
su vez incrementaron el contenido de colágeno de las placas respecto a los
sujetos control. Estos cambios son como los que se manifiestan en placas
estables menos propensas a la ruptura.82 En ratones deficientes en
apolipoproteína E, la simvastatina incrementó significativamente los niveles de
colesterol sérico, pero a su vez indujo una reducción del 49% en la frecuencia
de hemorragias intraplaca y disminuyó un 56% la frecuencia de calcificación
(ambos indicadores de placas ateroscleróticas avanzadas e inestables).83 Al
compararlos con los controles, monos adultos machos alimentados con una dieta
aterogénica a quienes se suministró pravastatina o simvastatina, manifestaron
en sus placas una actividad inflamatoria significativamente inferior, mientras
que el contenido de colágeno en las mismas se vio marcadamente incrementado.
Este efecto fue independiente de la caída en el colesterol; los niveles
sanguíneos de lípidos en los animales eran mantenidos constantes mediante la
manipulación del colesterol ingerido en la dieta.84 (En los monos, a diferencia
de los humanos, la cantidad de colesterol dietario puede influenciar
significativamente la concentración de colesterol sérico).85 Prevención de
hipertrofia cardíaca: Takemoto y colaboradores demostraron la capacidad de las
estatinas para prevenir la hipertrofia cardíaca en ratones. Esta ventaja se
produjo pese a la ausencia de cambios en los niveles de colesterol sérico. Los
trabajos de estos investigadores así como también de otros, sugieren que el
efecto antihipertrofia de las estatinas se derivaría de sus propiedades
antioxidantes.86,87 Las numerosas acciones de las estatinas no relacionadas con
la reducción lipídica son sin duda una razón fundamental de por qué casi la
totalidad de los principales ensayos clínicos controlados aleatorizados con
estas drogas, no mostraron asociación entre el grado de disminución en el
colesterol total o LDL y el índice de sobrevida para la ECC. 50,88-92 En la
mayoría de estos estudios, el riesgo de ataque cardíaco fatal disminuyó de
forma similar tanto si los niveles de colesterol total o LDL se reducían en una
pequeña como en una gran cantidad. Hay dos excepciones a este fenómeno: el
estudio PROSPER, que registró los índices de sobrevida más elevados entre los
individuos con los niveles de LDL más altos, tanto en el grupo asignado al
tratamiento como en el control,54 y el ensayo clínico Japanese Lipid
Intervention Trial (J-LIT). En este último, de 6 años de duración y con más de
47.000 pacientes tratados con simvastatina, aquellos cuyo nivel de colesterol
total era de 200-219 mg/dL presentaron un menor índice de eventos coronarios
que los sujetos con niveles por encima o por debajo de este rango. La tasa más
baja de mortalidad por todas las causas se observó en los pacientes que
registraban niveles de colesterol total y LDL entre 200-259 mg/dL y 120-159
mg/dL, respectivamente.93
CITACIÓN SELECTIVA Y EVIDENCIA CONTRADICTORIA
Al ser confrontada con evidencia que no avala su postura, la
ortodoxia médica oficial recurre a una estrategia que consta de dos partes. En
primer lugar, simplemente ignora evidencia contradictoria; y segundo, busca
evidencia que sostenga sus ideas, sin importar cuan débil sea, y luego se
embarca en una agresiva campaña publicitaria para “educar” la mayor cantidad de
personas posible con la misma. El resultado final es que la población recibe
una imagen distorsionada de la evidencia existente. Un ejemplo clásico de este
proceso se puso de manifiesto en Abril de 2004, cuando se publicaron los
resultados del estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection
Therapy trial (PROVE-IT). Los investigadores aleatorizaron pacientes, que habían
sido recientemente hospitalizados por un evento coronario agudo, a 40 mg de
pravastatina (Pravachol) o a 80 mg de atorvastatina por día. De acuerdo a lo
esperado, los niveles promedio de colesterol LDL se redujeron en mayor medida
utilizando la alta dosis de atorvastatina. Tras un seguimientopromedio de 2
años, el grupo tratado con la alta dosis de atorvastatina se había beneficiado
con una disminución del 30% en la mortalidad por ECC y con una reducción del
28% en la mortalidad debida a todas las causas. 94 En la cobertura mediática,
los “líderes de la opinión médica” aseveraron que el estudio PROVE-IT
finalmente “probó” que cuanto más bajo sea el nivel de LDL, mejor. En realidad,
PROVE-IT no probó tal cosa. Ni tampoco lo hizo TNT (Treating New Targets), el
ensayo clínico publicitado vigorosamente en Marzo de 2005, que alegadamente
había probado el valor de la reducción agresiva del LDL. En este estudio,
10.001 pacientes con ECC y niveles de colesterol LDL inferiores a 130 mg/dL,
fueron aleatoriamente asignados a 10 o a 80 mg de atorvastatina por día. En los
individuos recibiendo la dosis baja de atorvastatina, los niveles promedio de
colesterol decrecieron hasta 101 mg/dL, comparado con 77 mg/dL en aquellos que
habían recibido la dosis alta. Luego de un seguimiento promedio de 4,9 años, el
2,5% del grupo asignado a la dosis baja había muerto de causas coronarias,
comparado con el 2% del grupo que recibió la dosis alta, obteniendo así una
disminución del 20% en el riesgo relativo (RR).95 Nuevamente, los proponentes
que lideraban la hipótesis lipídica dominaron la subsecuente y extensa
cobertura mediática, acogiendo eufóricamente estos resultados como confirmación
triunfal de los hallazgos de PROVE-IT. De acuerdo a estos prestigiosos
comentaristas, la era “cuanto más bajo mejor” de reducción del LDL había
oficialmente arribado. El hecho de que la mortalidad por todas las causas no
difirió entre los dos grupos, debido a un aumento de las muertes no
cardiovasculares entre los sujetos asignados a la dosis alta, evidentemente
escapó inadvertido.
EXPLICACION DE LOS RESULTADOS CARDIOVASCULARES FAVORABLES
Que las estatinas efectúan un gran espectro de acciones
bioquímicas más allá de la disminución lipídica es incuestionable. Por lo
tanto, es totalmente posible que los efectos pleiotrópicos de las estatinas, y
no la reducción del LDL, produjeran los resultados cardiovasculares positivos
obtenidos en los estudios PROVE-IT o TNT. El sostener otra idea, especialmente
cuando se ha hecho poco intento en medir el impacto de estos efectos
lípido-independientes, es un tanto ilógico. La proteína C reactiva (CRP) ha
ganado mucha atención desde que un gran estudio publicado en el 2002, sugirió
que constituía un indicador predictivo significativamente superior para el
riesgo de futuros eventos cardiovasculares al colesterol LDL.26 Si bien todavía
no está claro si la CRP es en sí misma directamente aterogénica, es bien sabido
que sirve como indicador inflamatorio. En enero de 2005, la revista New England
Journal of Medicine publicó dos estudios analizando la interrelación entre uso
de estatinas, niveles de CRP y subsecuente índice de eventos coronarios. El
primero de ellos, utilizando datos del estudio PROVE-IT, encontró: “Pacientes
que tienen niveles bajos de CRP luego de terapia con estatinas, obtienen
mejores resultados clínicos que aquellos con niveles altos de CRP, sin importar
el nivel resultante de colesterol LDL”.96 En el segundo estudio los
investigadores utilizaron ultrasonografía intravascular para examinar la
asociación entre LDL y CRP durante el desarrollo continuo de aterosclerosis en
502 pacientes con ECC. Encontraron que: “La aterosclerosis revirtió en los
pacientes con la mayor disminución de niveles de CRP, pero no en aquellos con
la mayor reducción en los niveles de colesterol LDL”.97 Estos dos estudios no
fueron los únicos en recalcar la importancia de la inflamación y en establecer
una desconexión entre los efectos antiinflamatorios de las estatinas, su acción
de reducción lipídica y resultados clínicos obtenidos. Entre pacientes que
habían sufrido un ataque cardíaco en el ensayo clínico CARE (Cholesterol and
Recurrent Events), los sujetos con niveles más altos de CRP y amiloide sérico A
(otro indicador inflamatorio), presentaban un riesgo más alto de eventos
coronarios posteriores y se beneficiaban más de terapia con pravastatina que
aquellos cuyos niveles de estos marcadores no eran elevados. El riesgo relativo
para un evento coronario recurrente se redujo un 54% y un 25% en los dos
grupos, respectivamente, comparado con el placebo. En un principio, ambos
grupos poseían perfiles plasmáticos de lípidos y de lipoproteínas casi
idénticos. Si bien los niveles iniciales promedio de CRP en el grupo tratado y
en el placebo fueron similares, luego de 5 años el nivel promedio fue 21,6%
inferior en el grupo tratado con pravastatina que en el grupo placebo. El
cambio en los niveles de CRP asociado con el tratamiento de pravastatina no se
correlacionó con la reducción en los niveles de colesterol LDL. En el estudio
Effects of Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP),
los valores iniciales de CRP eran similares entre los pacientes que habían
recibido simvastatina (40 mg/día) o atorvastatina (80 mg/día), pero durante los
2 años siguientes declinaron en un grado mayor en el último grupo. Se encontró
una correlación significativa entre la disminución de CRP y la reducción del
grosor de la túnica íntima-media (IMT) en segmentos de la arteria carótida. No
se observó correlación entre el cambio de CRP y la variación de los lípidos.99
CONCLUSIÓN
El concepto de que el LDL es el “colesterol malo” no es más
que una hipótesis simplista y científicamente insostenible. El exorbitante
enfoque en el colesterol, una sustancia perfectamente normal que realiza muchas
funciones cruciales en el organismo, ha acaparado y continuá quitando valiosos recursos
y atención a factores más íntimamente relacionados con la enfermedad cardíaca.
Los profesionales médicos que piensen de forma independiente, deben revisar la
evidencia fácilmente disponible valiéndose por ellos mismos, en vez de confiar
en la continua corriente de propaganda anticolesterol que emana de las
“autoridades de la salud”. Haciendo ésto, se darán cuenta rápidamente que la
hipótesis LDL es promovida agresivamente por razones ajenas a la salud pública.
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